盡管個(gè)體化醫(yī)學(xué)遠(yuǎn)沒有真正走進(jìn)臨床，但個(gè)體化醫(yī)學(xué)的概念并不難被人接受，因?yàn)榕R床上同樣疾病同類患者療效卻相去甚遠(yuǎn)的情況比比皆是，因此面對那些療效差的患者，醫(yī)生們都有個(gè)無奈而統(tǒng)一的理由——個(gè)體化差異。如今，基因組學(xué)的發(fā)展幫我們找到了個(gè)體化差異的主要根源——基因差異，接下來自然要利用基因差異來指導(dǎo)臨床診療。
對醫(yī)生而言，個(gè)體化醫(yī)學(xué)首先是不可避免的。在美國，已有200多種藥物被要求應(yīng)用前進(jìn)行基因檢測，并且在中國的部分藥品說明書上，也已經(jīng)明確標(biāo)識(shí)了需要進(jìn)行基因檢測。以卡馬西平為例，以往患者出現(xiàn)剝脫性皮炎這種嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)，醫(yī)生沒有責(zé)任，因?yàn)檫@被認(rèn)為是正常的小概率事件。今后則不然。一旦患者未接受基因檢測用藥并出現(xiàn)并發(fā)癥，醫(yī)生很可能要擔(dān)負(fù)主要責(zé)任。因此，了解藥品說明書上基因檢測的條款，是每位醫(yī)生保護(hù)患者、安全行醫(yī)所必需的。通過院內(nèi)用藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)提醒醫(yī)生檢測基因，也是國內(nèi)幾家醫(yī)院新近建立個(gè)體化藥物治療流程的特色之一。
其次，個(gè)體化醫(yī)學(xué)也是很多醫(yī)生所期盼的。北京醫(yī)院曾有位82歲高齡患者，因高血壓合并糖尿病等多種疾病，同時(shí)選用多種藥物，反復(fù)調(diào)整用藥3個(gè)月后，患者不僅血壓沒有控制住，反而因嚴(yán)重眩暈無法站立，治療陷入僵局。于是醫(yī)院為患者進(jìn)行了服用藥物相關(guān)十多種基因的檢測，發(fā)現(xiàn)患者多個(gè)藥物代謝基因發(fā)生突變，提示有些藥物患者服用無效，有些藥物代謝很慢容易發(fā)生毒副作用。最終，根據(jù)基因檢測的提示調(diào)整藥量后，患者很快好轉(zhuǎn)。如今掌握了這種方法的該院藥師已經(jīng)成了很多醫(yī)生眼中的“救火隊(duì)員”。調(diào)查顯示，臨床各病種所采取的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，治療有效率約在50%~85%之間。在面對剩下的那些令人棘手的患者時(shí)，基因檢測可以幫助我們了解他對所用藥物到底是慢代謝、中間代謝、快代謝還是超快代謝，依此來調(diào)整該患者適合的藥品、藥量和療程，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。
最后，個(gè)體化醫(yī)學(xué)也是未來的必然趨勢。國家新版《三級甲等綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》臨床藥學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，優(yōu)秀與良好兩個(gè)檔次之間的差別就在于能否開展個(gè)體化給藥方案的研究、監(jiān)測，及開展藥物基因組學(xué)測定的項(xiàng)目。從國家層面上看，個(gè)體化醫(yī)學(xué)也具有明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。來自美國針對該國內(nèi)每年200萬應(yīng)用華法林患者進(jìn)行的研究顯示，因使用基因檢測指導(dǎo)用藥，年凈節(jié)省約11億美元。澳大利亞的研究則證實(shí)，個(gè)體化醫(yī)學(xué)可幫助該國每年凈節(jié)省中風(fēng)事件開支1.5億澳元，出血事件開支6.1億澳元。
總之，基于個(gè)體基因差異的個(gè)體化醫(yī)學(xué)，能夠在目前規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上讓臨床治療效果再上一個(gè)臺(tái)階，無論是患者、醫(yī)生、醫(yī)療機(jī)構(gòu)還是國家醫(yī)療體系，均可從中受益。它理應(yīng)成為未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢。
近日，在中國健康促進(jìn)基金會(huì)的支持下，上海市首家“兒童個(gè)體化藥學(xué)中心”在上海市兒童醫(yī)院掛牌成立。這不僅可以推動(dòng)兒童個(gè)體化安全用藥，更可以讓基因檢測乃至個(gè)體化醫(yī)學(xué)實(shí)實(shí)在在地走進(jìn)臨床醫(yī)生的醫(yī)療行為中。
因人施治 從基因檢測起步
(上海市兒童醫(yī)院藥學(xué)部 孫華君 邢文榮 李志玲)
個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)人體基因的特征和差異，預(yù)先確定不同基因型的患者對某種藥物治療的療效差異，針對個(gè)體的特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確治療。這是21世紀(jì)世界醫(yī)學(xué)發(fā)展的主要方向，其中個(gè)體化用藥占有重要位置。
臨床上同病同治不同療效的現(xiàn)象比比皆是，面對一些格外棘手的患者，以往醫(yī)生只能無奈的解釋為個(gè)體化差異。如今，以藥物基因組學(xué)理論為基礎(chǔ)的“個(gè)體化藥物治療”可以實(shí)現(xiàn)量體裁衣式的個(gè)體化給藥，它可以幫助醫(yī)生解決如下用藥問題。
個(gè)體化用藥 可防毒副作用
通過檢測某些特定基因型，首先可以避免某些藥物致死致殘的嚴(yán)重不良反應(yīng)。以治療兒童癲癇的藥物卡馬西平為例，攜帶人白細(xì)胞抗原HLA-B*1502等位基因的癲癇患者使用該藥時(shí)容易發(fā)生重型大皰型多形紅斑等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，甚至可危及生命。國家食品藥品監(jiān)督管理局已在卡馬西平說明書中增加了警告，建議用藥前進(jìn)行基因測定。研究顯示，中國人群中攜帶HLA-B*1502等位基因的人群比例為4%～22%。因此，患者在開始使用卡馬西平治療之前應(yīng)進(jìn)行基因檢測，若檢測結(jié)果呈陽性，則不宜使用卡馬西平。
為避免這類藥物毒副作用，我院信息系統(tǒng)在原有醫(yī)囑處方監(jiān)測與警示功能的基礎(chǔ)上，嵌入了處方個(gè)體化用藥自動(dòng)監(jiān)測與警示功能，患兒疾病診斷及藥物治療與其基因信息密切關(guān)聯(lián)。當(dāng)醫(yī)生為患兒處方某一特殊藥物時(shí)，醫(yī)療信息系統(tǒng)將根據(jù)藥物基因檢測要求，自動(dòng)分析有關(guān)檢測信息。同時(shí)，若兒童患有特定遺傳性疾病，信息系統(tǒng)中將自動(dòng)屏蔽某些不宜使用的藥物，同時(shí)顯示提示信息，提醒臨床醫(yī)生治療中給予特殊考慮。
個(gè)體化醫(yī)學(xué) 可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)選藥
以往臨床各病種所采取的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的有效率為50%～85%，因此有相當(dāng)一部分患者因個(gè)體差異而難以獲得較好的療效。如：β2腎上腺素受體激動(dòng)劑是治療哮喘的一線用藥，該類藥物的療效差異就與人體ADRB2基因多態(tài)性相關(guān)。研究證實(shí)，β2腎上腺素受體激動(dòng)劑用于Gly16基因純合子哮喘患兒的療效較好，用于Arg16基因純合子哮喘患兒的療效則較差。而選擇性的抗膽堿藥噻托溴銨則相反，Gly16基因純合子哮喘患兒，對于噻托溴銨治療的應(yīng)答較差，應(yīng)答率僅為25%左右；而Arg16基因純合子哮喘患兒對于噻托溴銨治療的應(yīng)答較好，應(yīng)答率高達(dá)60%左右。所以對于基因檢測結(jié)果為Arg16基因純合子的哮喘患兒，單用β2腎上腺素受體激動(dòng)劑療效不理想，可換用噻托溴銨。
再以治療胃潰瘍和胃炎的代表藥物奧美拉唑?yàn)槔?，在中國人群中?%的人是代謝酶CYP2C19超快代謝型，有35%的人是代謝酶CYP2C19快代謝型，對于這些患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧美拉唑治療并不理想，需要增加藥物劑量。臨床實(shí)踐證實(shí)，根據(jù)基因檢測結(jié)果調(diào)整奧美拉唑的劑量后，這些患者通常兩周即可治愈。
個(gè)體化醫(yī)學(xué) 擴(kuò)展臨床治療思路
目前孕婦需補(bǔ)充葉酸已經(jīng)被普遍接受，然而對我國女性進(jìn)行基因篩查發(fā)現(xiàn)，基因MTHFR與孕婦機(jī)體的葉酸利用能力密切相關(guān)。當(dāng)MTHFR基因發(fā)生突變時(shí)，孕婦補(bǔ)充的葉酸無法轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物5-甲基四氫葉酸被利用。調(diào)查顯示，約30%的中國孕婦由于基因完全突變，服用葉酸無效；約40％的中國孕婦基因突變較輕，葉酸利用率僅為60％，服用葉酸效果不理想；僅有約30％的中國孕婦基因正常，其機(jī)體可以正常利用葉酸。葉酸無法被有效利用，不僅影響嬰兒智力發(fā)育，還是孕產(chǎn)婦抑郁癥和兒童自閉癥的高危因素。當(dāng)基因突變的影響被明確解釋后，孕婦就可以通過直接補(bǔ)充葉酸的活性代謝產(chǎn)物5-甲基四氫葉酸，越過基因缺陷，達(dá)到促進(jìn)嬰兒智力發(fā)育、減少孕產(chǎn)婦抑郁癥和兒童自閉癥的治療目的。
另一種名叫PAI-1的基因也是在孕婦中很重要的。人們發(fā)現(xiàn)存在PAI-1基因突變的孕婦，發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，以及體外受精不著床的風(fēng)險(xiǎn)，是未突變者的44～55倍。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該基因突變影響了孕婦胚胎血供并最終引發(fā)習(xí)慣性流產(chǎn)。于是，一種新的通過抗凝治療促進(jìn)局部血運(yùn)的治療思路呼之欲出：通過在妊娠頭三個(gè)月，使用阿司匹林或肝素治療這一基因突變所致的習(xí)慣性流產(chǎn)，是一種有效的治療方法。
總之，在為患者選擇藥物和調(diào)整藥量的過程中，基因檢測可以幫助臨床藥師和醫(yī)生做到真實(shí)而有效的個(gè)體化治療。
